【孕期科普02】| 孕期这样做，避免生出“唐氏宝宝”

【孕期科普02】| 孕期这样做，避免生出“唐氏宝宝”

文/徐大力

Q1：什么是“唐氏综合症”？

染色体非整倍体是导致出生缺陷的重要原因。

唐氏综合症儿童 – 患有唐氏综合症的儿童

1. 明显的智力障碍

2. 有一张特别的脸

3. 生长发育障碍

4.可能伴有多种畸形

唐氏综合症，也称为先天性白痴综合症和 21 三体综合症，是由染色体非整倍体（额外的 21 号染色体）引起的最常见的出生缺陷。

如上图所示，其他常见的染色体非整倍体异常包括帕陶综合征（13 三体）和爱德华综合征（18 三体）。

Q2：每对夫妇都有可能生下一个唐氏综合症孩子吗？

唐氏综合症是一种散发性疾病，随机发生，没有任何先前的症状，因此每对夫妇都有生下唐氏综合症孩子的风险。

即使是健康女性，生下唐氏综合症婴儿的几率也约为 1/700；而且这种风险会随着母亲年龄的增长而显著增加：35 岁的女性生下唐氏综合症婴儿的风险为 1/350，而 40 岁的女性生下唐氏综合症婴儿的风险为 1/100。

唐氏综合症目前医学上缺乏有效的预防和治疗方法，唐氏综合症患儿的出生不仅给社会带来沉重的负担【孕期科普02】| 孕期这样做，避免生出“唐氏宝宝”，也给家庭带来难以弥补的痛苦。

因此，通过产前筛查和诊断，尽早发现，从而避免唐氏综合症儿童的出生，已经成为唯一有效的策略。

Q3：染色体非整倍体异常的产前筛查和诊断方法有哪些？

传统的产前筛查包括：1.血清学筛查，2.超声筛查（NT筛查、胎儿重大畸形筛查等）。

血清学筛查是基于血清标志物的浓度，超声筛查是基于形态学指标。由于这些方法不能直接获得胎儿的遗传物质，因此其准确率并不理想。例如，血清学筛查的准确率仅为60-70%左右；而超声作为形态学畸形筛查的金标准，仍难免会有漏网之鱼。

产前诊断的金标准包括：1.绒毛取样，2.羊膜穿刺术，3.脐静脉穿刺等。

该方法可直接获取胎儿遗传物质，准确度较高；然而，它属于侵入性方法夫妻健康会生出唐氏儿吗，存在宫内感染的风险，且有0.5%-1%的流产风险。

基于以上两大弊端，临床迫切需要精准的无创产前筛查方法，无创产前DNA检测正是这样的一种新型产前筛查方法。

无创产前DNA检测（NIPT）：仅需采集孕妇5-10毫升静脉血，即可筛查胎儿21三体、18三体、13三体等染色体非整倍体异常。

无创产前DNA检测的优势

方便：仅需抽取5-10毫升外周血（无需空腹）

安全：非侵入性，无流产和宫内感染风险

准确：灵敏度和特异性均高于99%

早期发现：孕12周即可检测，早发现、早干预

检测时间长：妊娠 12 周至 26 周均可检测

Q4：无创产前DNA检测的原理是什么？

1997年，Lo和他的同事发现孕妇外周血血浆中存在游离胎儿DNA（cfDNA）。

他们在孕妇血浆中发现了Y染色体上的特定片段。正常情况下，女性体内没有Y染色体，因此证明检测到的DNA片段来自男性胎儿。

这一里程碑式的发现为无创产前DNA检测奠定了基础。

血浆中游离胎儿DNA的特征

比例很低：血浆中的游离DNA是母体和胎儿DNA的混合物，其中胎儿比例很低。

片段很短：胎儿游离DNA片段平均长度仅为166bp左右

胎儿比例随孕龄增加而增加：理论上，早在怀孕4周即可检测到

出生后迅速消失：第一个胎儿的游离 DNA 不会影响第二个胎儿

2008年，随着高通量测序技术的快速发展【孕期科普02】| 孕期这样做，避免生出“唐氏宝宝”，Quake课题组与Lo课题组各自报道通过对孕妇外周血中游离DNA进行高通量测序，成功检测出胎儿染色体三体性。

随着研究的深入，大量临床研究有力地证明了无创产前DNA检测的性能优于传统的唐氏综合症筛查。

其原理可以用一句话来概括：无创产前DNA检测是对孕妇血浆中的游离DNA进行高通量基因测序，然后利用先进的生物信息学算法对数据进行分析，筛查胎儿染色体非整倍体异常。

Q5：无创产前DNA检测对孕妇年龄有要求吗？

2017年6月，美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）改变了此前无创产前DNA检测仅用于筛查高危孕妇的观点，建议以无创产前DNA检测取代传统的唐氏综合症筛查，认为其适用于各年龄段、妊娠9周后、非严重肥胖的孕妇。

ACMG之所以对孕周和孕妇体重提出建议，是为了保证胎儿游离DNA比例足够大，才能保证胎儿三体信号的有效检测。2016年，我国国家卫计委的指南指出，孕周小于12周，体重超过100公斤的人不适合做此项检测，也是要保证胎儿游离DNA比例在检测限以上。

从技术角度看，孕妇年龄对无创产前DNA检测的效果没有影响，35岁以上孕妇怀上染色体非整倍体胎儿的风险明显增加，在无创产前DNA检测技术出现之前，需要直接进行侵入性产前诊断。

问题6：无创产前DNA检测可以取代羊膜穿刺术吗？

无创DNA基因检测是筛查，羊膜穿刺是诊断，筛查不能代替诊断。

目前羊膜穿刺等侵入性诊断仍是金标准，因此对于无创产前DNA检测结果为阳性的孕妇，建议再进行一次侵入性产前诊断，以再次验证结果。

无创产前DNA检测可以作为产前筛查的重要屏障，筛查出极少数真正需要羊膜穿刺等侵入性诊断的人群，从而保护绝大多数孕妇免受不必要的穿刺和不必要的心理压力。