崩溃！一对正常夫妇连续生下两个智障孩子，又怀上了第三胎……

崩溃！一对正常夫妇连续生下两个智障孩子，又怀上了第三胎……

当33岁的小璐和丈夫来到浙江大学妇产科生殖遗传科时，留给他们和医生的时间已经不多了。

小璐已经怀孕16周了，马上就要去做羊水穿刺了，对于夫妻俩来说，这次检查的结果将直接决定肚子里的宝宝能不能留下来。

为什么羊水穿刺结果这么重要？因为这是小璐的第三次怀孕，此前她已经生下一男一女，可惜的是兄妹俩都发育迟缓，牙齿排列不正常，而且男孩已经11岁，女孩8岁了，却还不会叫爸爸妈妈。

夫妻俩迫切需要浙江大学妇产医院的专业医生告诉他们这次的宝宝是否正常，是否应该继续生下这个孩子。

普通夫妻

她为何会连续两次生下病婴？

浙江大学妇产科医院生殖遗传科董敏月主任医师和钱叶青医生检查发现，小陆夫妇的基因表型正常，未出现任何异常行为和精神问题，追溯其前几代，也没有发现其他智力障碍的家族病史。

而且小璐孕期的产前检查和B超检查结果均未发现任何异常。

但为何这样一个看似“正常”的家庭崩溃！一对正常夫妇连续生下两个智障孩子，又怀上了第三胎……，会连续生下两个智障孩子呢？

“如果连续出现两次，我们首先怀疑是遗传因素。”董敏月主任说。但奇怪的是，在检查了小陆之前两个兄弟姐妹的染色体后，并没有发现任何异常。

医生还对其进行了基因组水平的染色体芯片检查，未发现与疾病相关的突变。

这下麻烦了，小璐的羊水穿刺时间越来越近了，如果前两次怀孕的异常基因原因都查不出来崩溃！一对正常夫妇连续生下两个智障孩子，又怀上了第三胎……，羊水穿刺就没有明确的方向，也就没办法阻止小璐再生下一个智障宝宝了。

时间不等人，董敏月主任说，如果常规染色体检查不能发现异常，就会采用其他技术。

看来，导致小陆夫妇生下智障孩子的“罪魁祸首”隐藏得很深，肯定不想被发现。但为了孩子的健康，浙江大学妇产科的科研人员“打包”了多项技术，挖出了致病原因。

他们用软件搜索“智力障碍、牙齿异常”等关键词，对小陆前两个孩子的染色体芯片数据进行深入挖掘分析后，发现兄妹俩在SATB2基因第9外显子上存在“杂合缺失”。

随后他们利用PCR技术验证了这一结果。

随后他们查阅文献和数据库，发现SATB2（OMIM#）基因位于2q33.1，其突变与常染色体显性遗传的SATB2相关综合征（SAS）相关。

这种综合症的典型特征，从其名称“SATB2”也可以看出来。S，（严重的语言障碍）；A，（腭裂或高腭弓）；T，牙齿（牙齿异常）；B，伴或不伴骨骼或脑MRI异常（行为异常，伴或不伴骨骼或MRI异常）；发病年龄2岁（2岁前发病）。

这些和小陆家两个孩子的症状高度一致！原来如此！遗传原因找到了！

解开谜团，寻找根源

科学家也是侦探

医生借助科技手段发现，导致小卢连续生下两个患病孩子的决定性因素，是SATB2基因的杂合缺失。从下图可以看出，这么微小的差异，普通的检查确实很难发现。

上面的部分是两个孩子，您可以看到箭头指向的位置。

水平线下方有几个点。

小璐的羊水穿刺是在孕19周的时候做的，检测结果显示胎儿的染色体核型正常，但染色体芯片发现，这个胎儿和小璐前两次怀孕时一样，有同样的缺陷，B超检查也显示有室间隔缺损——通俗地说，小璐的胎儿将来很有可能像他的兄弟姐妹一样，出现智力障碍等问题。最终，小璐和妻子决定放弃这个孩子。

痛定思痛，董敏月主任及其团队想帮助小吕实现“生一个健康的孩子”的目标。然而，此前两胎和这胎，也就是连续三胎，都出现了同样的缺失——在父母均未出现SATB2基因外显子9缺失的情况下，这显然不符合新发突变的特征！

大侦探福尔摩斯曾说过：“当你排除所有可能性时，剩下的就是真相。”科学家有时也是侦探，他们发现的就是生命的真相。

根据小陆夫妇及患病胎儿的实际情况，理论上剩下的唯一可能就是“性腺嵌合体”。“通过Gap-PCR和测序，我们成功找到了9号外显子两侧的断点，发现孕妇丈夫很可能存在SATB2缺失突变。”钱叶青说。

翻译概括一下专业术语，医生认为丈夫的基因有很大概率存在遗传问题，他们取了小陆丈夫的精液和外周血，提取DNA并做Gap-PCR检测，结果发现血液和精液均存在突变。

这说明小璐丈夫的突变是全身嵌合性，而不仅仅是性腺嵌合性。但此时荧光定量PCR技术无法检测出小璐丈夫的异常，说明嵌合性比例很低。生殖遗传科的医生选择了灵敏度更高的数字PCR技术，对血液和精液DNA进行检测——结果显示，血液和精液中该突变的嵌合性比例分别为13.16%和16.68%。

这意味着小璐和丈夫自然怀孕的孩子，有13%到16%的概率会出现智力障碍或其他异常，如此算来，连续怀孕三次出现异常的概率，大概是千分之二。

虽然这听起来是一个小数字，但是这却真实发生在小鲁夫妇的身上。

想要生一个健康的宝宝

这条路有多远？

对于小鲁夫妇来说，避免生下第三个有智力障碍的孩子是一种帮助，但他们需要的不仅仅于此。

如何帮助这个家庭拥有一个正常的孩子，是摆在浙江大学妇产科生殖遗传科面前的一道难题。

也许有人会问：为什么不使用第三代试管婴儿技术，确保胚胎良好后再移植怀孕呢？

这是因为，前面我们说过了，小吕丈夫的突变是系统性嵌合性，而单体型需要做第三代试管，而构建单体型的杂合分辨率不能低于30%——小吕丈夫的嵌合性低于这个值，所以构建单体型的成功率较低。

对于小陆夫妇来说，自然怀孕或许是目前最好的选择。不过，既然已经知道了上一个孩子的病因，只要在适当的时候进行针对性的检查，至少可以避免再生出一个不正常的孩子。

事实上夫妻两次怀孕孩子都不健康，像小陆夫妇这样存在基因异常，通过综合多种基因技术发现致病基因，并采取针对性治疗方案的患者，在生殖遗传科并不是绝无仅有的。

是什么原因导致了这种疾病？每个家庭都有自己独特的遗传密码，需要“解码”。

虽然人类在自然选择的“概率”面前无能为力，但这也算是因祸得福。随着科技的进步，或许未来会发现更多未知的致病原因，也会有更多方法帮助人类生下健康的孩子。

献给杭州抗击疫情一线的人们

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为这对夫妻感到惋惜